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第18章类器官简介壬寅年6月21（第3页）

考虑到小鼠来源的细胞外基质对于药物筛选实验结果存在一定的干扰，因此基质的工程技术开发用于合成外源差异较小的、非动物来源的基质胶用于成本下降和性能优化将是类器官产业化需要解决的关键性问题之一。

基质胶以外，培养也涉及多种细胞因子组合使用，细胞生长因子通常也价格不菲。

选择效果更好的细胞因子以及尝试减少使用细胞因子的数量也可以带来成本下降的空间。

而且目前大多类器官本身并不具备血管化的结构。

因此，随着类器官体积的增长，类器官受限于氧气的缺失以及代谢废物的增加，可能导致的组织坏死。

已有研究构建血管内皮细胞微环境的肿瘤类器官，将类器官肿瘤细胞和血管内皮细胞在matrigel上共同培养，生成血管结构以期解决类器官血管化缺失的问题。

血管化以外的难点还包括模拟肿瘤和免疫环境的相互作用关系。

2o19年nature期刊发表了肿瘤类器官和免疫细胞共同培养的相关，可以体现和模拟出肿瘤微环境的部分特征。

以上皮类器官和免疫细胞共培养模型为例，可通过在培养基中添加活化的免疫细胞、在组织消化成单细胞后和免疫细胞共同生长、添加Ecm中的重组细胞因子等方法重塑类器官和免疫细胞的相互作用。

相比于单个类器官，类器官系统的构建能够对药物疗效和潜在毒性做出更完整全面的评估。

目前类器官仅能检测出药物对于肿瘤的抑制效果，对于其他器官组织是否存在其他副作用和安全性风险并不能做出预判。

为了解决这一问题，2o17年Skardaletal.构建了有心脏、肺部、肝脏组成的集成于闭合循环关注体中的类器官系统，以达到全面揭示药物对不同器官的毒性和药效的目的.

重复性和一致性也是类器官发展的重大瓶颈，这很大程度上由于过程控制的欠缺与行业标准的空白。

类器官培养过程中人为因素的过多参与、自动化程度低导致因为系统偶然性造成的误差较大。

同时，类器官检测手段十分匮乏，**观察主要集中在形态学观察，断点观察集中在基于荧光的各类指标的检测，能够**实时对类器官各项指标进行检测的光学、电化学等手段仍较为欠缺。

当前，类器官很多研究者致力于制造更新的类器官，做出之前未能做出的类器官，我们可以制作海马体、垂体、腺体、脾、肾的类器官，却难以确定一个符合要求的类器官需要满足那些个体的诸如尺寸、形状、基因表达量等，群体的诸如类器官之间的方差等统计学指标。

这将限制类器官的高效研究与向临床研究的转化。

对于类器官培养过程中的工程控制也是亟待解决的问题。

当前类器官培养大多使用matrigel水凝胶作为培养基质，matrigel是康宁生命科学公司生产的Engelbreth-Holm-Swarm（EHS）小鼠肉瘤细胞分泌的胶状蛋白混合物。

matrigel因其含有外源成分，难以应用在人的很多治疗场景。

另一方面，虽然类器官与微流控技术已有一些结合研究的例子，但使用微流控芯片对类器官生存的流体环境进行模拟仍不成熟，如何使用微流控等技术对类器官培养时流体微环境进行控制是亟待解决的问题。

同时，现有类器官的直径约在1oo-5ooμm之间，虽然具有一定程度的尺度效应，但还是难以模拟真实组织、器官的场景。

倘若要制造尺度更大的类器官，类器官的血管化也是十分重要的问题。

总而言之，类器官还是有许多值得深入的领域，前景也很广阔。

明天恢复关于临床疾病和中医药的学习，速速调整。

他朝相见，使若千秋万岁！

终笔于壬寅年六月二十一。

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